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      【Cancer Discover】TAK-788用于EGFR外顯子20插入突變...

      來源:發布時間:2021-04-20

      分享到:

      表皮生長因子受體(EGFR)外顯子20插入(ex20ins)突變是一種罕見的非小細胞肺癌(NSCLC)突變,目前尚無有效的靶向治療。

      Mobocertinib(TAK-788)是不可逆的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI),近期,評估Mobocertinib用于經治的EGFR ex20ins

      突變晚期NSCLC療效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果在Cancer Discover發表,Mobocertinib(160mg/D)治療的客觀緩解率(ORR)

      為43%,中位緩解持續時間(DOR)為14個月,中位無進展生存期(PFS)為7個月,治療相關不良事件可控可接受。

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      研究背景

      EGFR ex20ins突變約占NSCLC EGFR突變的4%~12%,目前尚無針對性的靶向藥物用于治療這種罕見突變NSCLC。EGFR ex20ins

      突變的結構、臨床前和臨床特征表明,其激活EGFR激酶結構域的作用獨特,缺少EGFR 外顯子21 L858R突變和外顯子19缺失突變的

      典型結構性變化,導致目前獲批用于EGFR常見突變NSCLC的第一、第二和第三代EGFR TKIs的療效不佳。因此,對于此類突變患者,

      鑒定具有治療活性的EGFR TKIs和其他治療策略一直是研究熱點。

      由于尚無獲批的靶向治療藥物,EGFR ex20ins突變NSCLC患者目前只能接受化療、免疫治療或用于其他EGFR突變的TKIs治療。

      然而,EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者接受第一和第二代EGFR TKIs治療的反應率不足30%,無進展生存期(PFS)≈3個月;

      一線全身含鉑雙藥化療的治療反應率為50%~63%,多數患者于6個月內出現疾病進展,中位PFS 4.1~6.4個月;未經選擇的NSCLC

      患者接受多西他賽單藥二線治療的客觀緩解率(ORR)為14%,中位PFS為3.0個月,中位DOR約為6個月,雷莫蘆單抗+多西他賽聯

      合治療的ORR為23%,中位PFS為4.5個月;攜帶EGFR ex20ins突變的非初治NSCLC患者似乎不能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益,

      ORR為0%,中位PFS為2個月;Poziotinib是第三代EGFR TKI,體外研究顯示可有效抑制EGFR ex20ins突變,但治療EGFR ex20ins

      突變NSCLC患者的療效有限,ORR只有15%~19%,中位PFS為4~6個月,中位DOR為7.4個月,另一個第三代EGFR TKI奧希替尼采

      用高于獲批劑量(160mg/日)二線及二線后治療EGFR ex20ins突變NSCLC顯示了一定臨床療效,ORR為25%,中位PFS為9.7個月,

      中位DOR為5.7個月;最近的一項臨床前研究中,選擇性EGFR ex20ins抑制劑DS-2087b能抑制表達EGFR ex20ins的Ba/F3細胞增殖,

      并具有一定選擇特異性;Tarloxotinib是一種低氧激活的泛ERBB激酶抑制劑前體藥物,在EGFR ex20ins突變NSCLC中顯示了臨床前療效,

      但在一項小型Ⅱ期研究中的ORR為0%(最佳緩解為6/11例患者病情穩定);Amivantamab是靶向EGFR和MET的雙特異性抗體,用于

      EGFR ex20ins和其他EGFR突變的NSCLC患者,臨床前和早期臨床數據支持Amivantamab具有治療作用,研究者評估的ORR為36%,

      中位PFS為8.3個月。

      Mobocertinib是不可逆小分子EGFR TKI,選擇性靶向EGFR和HER2(ERBB2)外顯子20插入突變。Mobocertinib及其二種活性代謝

      物AP32960和AP32914對抑制EGFR幾乎等效。Gonzalvez的臨床前研究描述了Mobocertinib的結合特性及其對EGFR ex20ins突變細

      胞系和腫瘤模型的治療作用。

      研究方法

      這是一項Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增/擴展研究,擬評估Mobocertinib治療NSCLC患者的安全性、耐受性和治療活性,尤其是對EGFR ex20ins

      突變晚期NSCLC的治療活性。劑量遞增研究中確定了Mobocertinib(160mg/d)作為Ⅱ期研究的推薦劑量和最大耐受劑量。擴展期

      研究中按照組織學和分子學改變將NSCLC患者分為7個隊列。

      研究結果

      共136例患者接受任何劑量的Mobocertinib治療,最常見的任何級別的治療相關不良事件(TRAEs;>25%)包括腹瀉(83%)、

      惡心(43%)、皮疹(33%)、嘔吐(26%),其中≥3級腹瀉發生率為21%(表1)。

      image.png

      28例(22例為初治,6例既往接受過EGFR TKI治療,但無治療反應)接受Mobocertinib(160 mg/d)治療的EGFR ex20ins

      突變NSCLC患者中,研究者評估的ORR為43%(12/28;95%可信區間[CI]:24%~63%),中位DOR達14個月(5.0個月~

      未達到),中位PFS為7.3個月(4.4個月~15.6個月)(表2)。

      image.png


      討論

          Mobocertinib是一種不可逆EGFR TKI,通過結構引導平臺設計,特異性地靶向EGFR ex20ins突變,對攜帶EGFR ex20ins突變的經治

      轉移性NSCLC顯示出抗腫瘤活性。盡管這項研究只包括了為數不多的患者,但Mobocertinib表現出較高的緩解率(43%)和良好的中位

      PFS(7.3個月)。第一和第二代EGFR TKIs研究報告的ORR為8%~27%,中位PFS≈3個月,其他EGFR TKIs,如Poziotinib和奧希替尼

      也報告了相似的結果。目前的標準治療方案多西他賽報告的ORR為14%,中位PFS為3個月。Amivantamab是EGFR-MET雙特異性抗體,

      一項Ⅰ期研究中39例可評估的進展期EGFR ex20ins突變NSCLC,研究者評估的ORR為36%,中位PFS為8.3個月。盡管機制不同,但

      Mobocertinib和Amivantamab似乎具有相似的療效。

      Mobocertinib的不良事件與其他EGFR抑制劑相似,主要是胃腸道和皮膚不良事件。40%患者發生發生了≥3級的與Mobocertinib治療

      相關的不良事件,其中腹瀉最常見(21%)。這項研究的劑量遞增和早期擴展階段,并無腹瀉預防計劃,后期更新的進食說明允許使用

      或不使用低脂飲食,低脂飲食可能改善胃腸道耐受性且對藥代動力學(PK)無影響。管理指南允許在有證據表明腸蠕動頻率增加或1級

      腹瀉時進行對癥治療。

      Mobocertinib的設計是專門針對難以治療的EGFR ex20ins突變NSCLC,因此Mobocertinib的治療范圍可能較奧希替尼更窄,因為奧

      希替尼針對的是更常見的EGFR T790M突變、EGFR外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變。雖然這項研究無法明確EGFR ex20ins

      的具體亞型與Mobocertinib療效之間的關系,但在未來研究中可能會呈現某種趨勢。這項研究包括6例既往接受過EGFR TKI治

      療無反應的患者,3例證實對Mobocertinib有治療反應,因此我們認為EGFR ex20ins在患者進入研究時仍是驅動突變。Mobocertinib

      獲得性耐藥的機制尚不清楚,Mobocertinib是通過與EGFR的半胱氨酸797形成共價而相互作用,因此耐藥的機制可能是C797結合位點

      發生突變。這項研究中另有2個隊列分別只納入了初治和經治的轉移性EGFR ex20ins突變 NSCLC患者,接受Mobocertinib治療,

      擬進一步確認現有結果。Mobocertinib對基線腦轉移患者的ORR低,提示顱內治療活性有限,因此擴展隊列的入選標準排除了活動性腦

      轉移患者。2020年4月,基于這項研究數據,Mobocertinib被美國食品藥品監督管理局(FDA)授予“突破性療法認定”。目前一項全

      球Ⅲ期隨機研究正在招募未經治療的EGFR ex20ins突變晚期NSCLC,用以比較一線Mobocertinib與含鉑化療治療的療效和安全性。




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